中山大学附属第五医院廖玉辉、黄曦教授团队ACS Nano：基于聚集诱导发光的纳米载药系统实现单结核结节靶向追踪和结核病精准诊疗

点击蓝字关注我们

结核病（Tuberculosis，TB）是由结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis，M.tb）感染引发的慢性传染性疾病，是单病原体致死人数最多的传染病（高于艾滋病），严重威胁人类健康。TB患者咳出的M.tb被健康人吸入后，首先被肺泡巨噬细胞吞噬并将M.tb运送到深部肺组织；被感染的肺泡巨噬细胞会招募大量免疫细胞到达感染部位，形成结核结节（Granuloma）。结核结节是TB特征性结构，由大量巨噬细胞紧密排列而成，其中心为“中央坏死区”，内含大量M.tb和与之对抗而死亡的巨噬细胞碎片。结核结节的致密结构能够有效隔离M.tb防止感染扩散。但是，当人体免疫力下降时，结核结节内的M.tb将大量活化和增殖，引发活动性结核。更重要的是，结核结节的致密结构严重限制了抗生素进入，致使临床上常规的多药联合治疗方案疗效差、疗程长、毒副作用大，从而导致患者依从性差及结核病的迁延不愈。因此，构建靶向结核结节的诊疗系统有望克服传统抗生素疗法的缺陷，成为结核病的新型诊疗方案。

中山大学附属第五医院廖玉辉、黄曦、单鸿教授团队联合香港科技大学唐本忠院士、赵征博士，开发了集新型聚集发光（AIE）材料、抗结核一线药物利福平（RIF）、双亲性胶束分子（DSPE-PEG₂₀₀₀）为一体的多功能纳米胶束。此纳米胶束表面的PEG链能够延长体内长循环，AIE材料发射强烈荧光实现结核结节的体内成像和追踪，AIE材料在激发光作用下产生大量ROS实现结核菌的光动力杀伤，纳米胶束包裹的RIF实现结核病的靶向协同化疗，最终实现结核病的精准诊疗（图1）

图1. 结核病精准诊疗原理图。Step 1：bottom-up方法合成多功能纳米胶束TTD+RIF NPs；Step 2：TTD+RIF NPs通过长循环和EPR效应实现结核结节靶向成像和追踪；Step 3：TTD+RIF NPs实现结核菌的光动力杀伤合并药物治疗。

该团队首先系统合成了新型AIE材料TTD（图2A），发现其具有发射强烈红色荧光特性（图2B）、聚集发光特性（图2C）和强烈的ROS产生特性。通过bottom-up方式合成TTD+RIF NPs后，可以得到粒径为~120 nm的球型纳米胶束TTD+RIF NPs（图2D），此NPs除了具备TTD的基本特性之外（图2E），还包裹了抗结核一线药物RIF（图F），从而实现结核菌的协同化疗。

图2. 新型AIE材料TTD和多功能纳米胶束TTD+RIF NPs的合成和表征。

静脉注射此多功能纳米胶束TTD+RIF NPs到两种结节动物模型（图3）体内后，TTD+RIF NPs会借助其表面的PEG链逃避吞噬细胞的清除而实现体内长循环。通过EPR效应，TTD+RIF NPs靶向结节，实现结节的靶向成像（图4A,4C），并长期滞留结节部位，实现单个结节的长期靶向追踪（图4B）。

图3. (A-C) 海分枝杆菌感染所致斑马鱼神经管结节模型构建；(D-H) 海分枝杆菌感染所致小鼠尾部结节模型构建

图4. (A) TTD+RIF NPs实现斑马鱼结节的靶向成像；(B) TTD+RIF NPs实现斑马鱼单个结节的靶向追踪；(A) TTD+RIF NPs实现小鼠尾部结节靶向成像。

对斑马鱼局部结节进行光照，相比于单纯RIF治疗组和PBS组，TTD+RIF NPs能够显著杀伤斑马鱼结节内部的海分枝杆菌（图5A,5B），斑马鱼生存率大大提高（图5C）。更重要的是，TTD+RIF NPs还能够显著杀伤对RIF完全耐药的耐药性结核杆菌（图5D,5F），预示着TTD+RIF NPs对治疗临床耐药性结核的巨大潜力。综上，基于聚集发光的多功能纳米胶束TTD+RIF NPs的纳米载药体系可以实现单个结核结节的靶向成像和追踪，能够显著杀伤结节内部的病原菌并对临床耐药菌有杀伤效果，为实现结核病精准诊疗提供新的思路，具有巨大的临床应用潜力。

图5. (A-C) TTD+RIF NPs实现斑马鱼结节部位海分枝杆菌的光动力杀伤合并药物治疗；(D-F) TTD+RIF NPs实现耐药结核菌的有效杀伤。

论文信息：Yuhui Liao‡, Bin Li‡, Zheng Zhao‡, Yu Fu, Qingqin Tan, Xingyu Li, Wei Wang, Jialing Yin, Hong Shan*, Ben Zhong Tang*, Xi Huang*. Targeted Theranostics for Tuberculosis: A Rifampicin-Loaded Aggregation-Induced Emission Carrier for Granulomas-Tracking and Anti-Infection. ACS Nano. 10.1021/acsnano.0c00586 (SCI indexed, IF= 13.903; 工程技术一区)

论文链接：

https://doi.org/10.1021/acsnano.0c00586

相关进展

免责声明：部分资料来源于网络，转载的目的在于传递更多信息及分享，并不意味着赞同其观点或证实其真实性，也不构成其他建议。仅提供交流平台，不为其版权负责。如涉及侵权，请联系我们及时修改或删除。邮箱：[e-mail]

      扫描二维码

      关注我们

      微信号 : Chem-TTC

诚邀投稿

欢迎专家学者提供化学化工产学研方面的稿件至[e-mail]，并请注明详细联系信息。化学技术转移中心®会及时推送。